噻唑（Thiazoles）和異噻唑（Isothiazoles）是藥物和農(nóng)藥領(lǐng)域的重要結(jié)構(gòu)，含有這些結(jié)構(gòu)化合物的合成方法通常隨著特定實(shí)際情況的不同而不同。而且特定結(jié)構(gòu)的合成方法的缺乏阻礙了針對特定結(jié)構(gòu)化合物的進(jìn)一步研究。有鑒于此，亞琛工業(yè)大學(xué)Alessandro Ruffoni、Daniele Leonori等報道發(fā)現(xiàn)光化學(xué)能夠選擇性和可設(shè)計的方式調(diào)控噻吩和異噻唑分子結(jié)構(gòu)。在光激發(fā)的情況下，衍生物分子的π軌道和π*軌道單線態(tài)能夠發(fā)生結(jié)構(gòu)重排，從而導(dǎo)致環(huán)狀結(jié)構(gòu)以及取代基的排列完全發(fā)生改變，這個效應(yīng)說明制備雜芳基骨架結(jié)構(gòu)之后，能夠通過選擇性的結(jié)構(gòu)變化，從而形成其他分子骨架結(jié)構(gòu)。這種光化學(xué)骨架結(jié)構(gòu)改變具有溫和的反應(yīng)條件，對復(fù)雜的分子骨架結(jié)構(gòu)和各異的官能團(tuán)兼容。初期的研究結(jié)果表明該反應(yīng)能夠應(yīng)用于其他唑結(jié)構(gòu)體系，包括苯并[b]異噻唑（benzo[d]isothiazole）、吲唑（indazole）、吡唑（pyrazole）、異惡唑（isoxazole）。這項(xiàng)研究展示了光化學(xué)結(jié)構(gòu)重排（photochemical permutation）技術(shù)是非常有用和方便的技術(shù)，制備結(jié)構(gòu)復(fù)雜的化合物。 圖1. 噻唑、異噻唑的光化學(xué)異構(gòu)轉(zhuǎn)化在這項(xiàng)研究中，作者首先從分子制備方便的角度合成了噻唑/異噻唑，隨后這個反應(yīng)物能夠通過不同的反應(yīng)路徑:（a）生成雜芳烴結(jié)構(gòu)或者（b）保持骨架結(jié)構(gòu)但是移動官能團(tuán)的位置。從分子的幾何結(jié)構(gòu)角度看，(a)和(b)兩種反應(yīng)路徑能夠與具體的結(jié)構(gòu)改變對應(yīng)，使用數(shù)學(xué)符號對分子結(jié)構(gòu)編號，發(fā)現(xiàn)含有全部取代的含2個雜原子的5元環(huán)噻唑能夠形成12個分子，分別記作A1-A12。為了實(shí)現(xiàn)分子結(jié)構(gòu)在A1-A12之間改變，需要滿足條件：合適的化學(xué)反應(yīng)過程、提供結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變的方向（避免生成混合物）。通過光激發(fā)產(chǎn)生瞬態(tài)破壞的雜環(huán)芳香性有可能解決這個挑戰(zhàn)，得到高能量的中間體用于發(fā)生結(jié)構(gòu)改變。 根據(jù)以往的研究報道，發(fā)現(xiàn)噻唑/異噻唑在光化學(xué)處理能夠通過激發(fā)態(tài)4π電環(huán)化生成Dewar中間體，隨后能夠進(jìn)行“S原子行走”（B或C）或者轉(zhuǎn)化為硫酮氮嗪（thioketone-azirine）（生成D），之后再發(fā)生成環(huán)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變。但是這個過程面臨的一個問題是形成高能量中間體的網(wǎng)絡(luò)，所有的中間體都能夠相互轉(zhuǎn)化，因此難以實(shí)現(xiàn)選擇性，這個方法一直被人們忽略。圖2. Ph取代基修飾噻唑、異噻唑的光化學(xué)異構(gòu)原理作者認(rèn)為通過不同的反應(yīng)條件（如溶劑、添加劑等）可能影響特定分子結(jié)構(gòu)的光物理性質(zhì)，因此利用光穩(wěn)定性來生成一種特定結(jié)構(gòu)衍生物。使用310nm紫外光照射，在二氯乙烷（DCE）溶劑中照射2-Ph-噻唑?qū)е缕湟粤己玫幕瘜W(xué)產(chǎn)率選擇性轉(zhuǎn)化為C4-Ph-噻唑（路徑a，12）。當(dāng)溶劑由DCE變成MeOH，反應(yīng)的選擇性完全改變，以良好的產(chǎn)率生成C3-Ph-異噻唑作為主要產(chǎn)物（路徑b）。當(dāng)添加Et3N，能夠影響反應(yīng)的發(fā)生情況；通過路徑c（12）或者路徑d（15）能夠結(jié)構(gòu)變化生成12或15，產(chǎn)率達(dá)到較高或者適中；使用CH3CN作為溶劑和Et3N作為添加劑，可以很容易地以高產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)15→12（路徑e）。5-Ph-異噻唑(16)是個比較有意思的反應(yīng)物，能夠發(fā)生三個方向的反應(yīng)，分別生成12（路徑h）、14（路徑f）、13（路徑g）。隨后，通過理論計算研究這個反應(yīng)過程和可能的機(jī)理。圖3. 雙取代基修飾的噻唑、異噻唑的光化學(xué)異構(gòu)進(jìn)一步研究了含有Ph、Me、H取代基（21-212）的噻唑、異噻唑的反應(yīng)情況。目前雖然有合成這些反應(yīng)物的方法，但是這些方法仍然存在局限。令人高興的是，這項(xiàng)光化學(xué)骨架結(jié)構(gòu)變化的方法能夠非常好的應(yīng)用。這些反應(yīng)物的反應(yīng)規(guī)律與11-16的轉(zhuǎn)化規(guī)律類似，21和22能夠以適中的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為28（路徑a）、23（路徑b）、24（路徑d）、27（路徑c）。25在甲醇溶液中能夠轉(zhuǎn)化為29（路徑f）或210（路徑e），26只能夠生成29（路徑g）并且得到高產(chǎn)率。210能夠生成24（路徑h），211和212能夠選擇性的生成23（路徑j(luò)）或28（路徑i）和29（路徑k）或27（路徑I）。 缺電子酯基對光反應(yīng)的影響。通過光化學(xué)反應(yīng)方法能夠合成異噻唑37。在六個含有缺電子酯基的噻唑衍生物中，發(fā)現(xiàn)31、32、34具有反應(yīng)活性。31能夠轉(zhuǎn)化為33，32和34能夠以良好的產(chǎn)率生成37。其他取代基的影響。含有CF3取代基的41能夠以良好的產(chǎn)率生成42或43；含有C4-NHBoc取代基的反應(yīng)物能夠以較好的產(chǎn)率生成52。此外，C4-甲基-C5-芳基-噻唑（61-91）能夠轉(zhuǎn)化為相對應(yīng)的C3-甲基-C4-芳基異噻唑，能夠兼容有機(jī)胺官能團(tuán)（62）、酚和腈基（72）、吡唑基（82）、異惡唑（92）等芳雜環(huán)化合物。圖4. 三取代基噻唑、雙環(huán)噻唑、其他唑的光化學(xué)異構(gòu)含有三個取代基的底物（121-171）。含有三個不同基團(tuán)的底物中的應(yīng)用，這些噻唑都在C2處具有芳香基團(tuán)，在C4處具有甲基，在C5處具有吸電子酯/腈官能團(tuán)，發(fā)現(xiàn)非常有趣的兩分法反應(yīng)過程。此外，該反應(yīng)不僅局限于單環(huán)雜芳烴，而且適用于雙環(huán)噻唑化合物。比如含有環(huán)己烷并環(huán)的噻唑（181和191）能夠轉(zhuǎn)化為相對應(yīng)的異噻唑（182和192），而且環(huán)己烷上含有取代基的底物同樣能夠發(fā)生轉(zhuǎn)化反應(yīng)（201和211）。對稠環(huán)型雜芳烴化合物體系同樣能夠反應(yīng)，比如吡喃（221）、N-Boc-哌啶（231）。作者認(rèn)為這個反應(yīng)方法能夠進(jìn)一步拓展至更加廣泛的唑分子體系。 圖5. 生物活性化合物的光化學(xué)異構(gòu)作者在10個代表性的分子，展示了光化學(xué)反應(yīng)能夠用于合成結(jié)構(gòu)復(fù)雜的生物活性化合物。吲哚天然產(chǎn)物camalexin（301）存在于許多十字花科植物，具有令人感興趣的抗前列腺癌癥特性。C2-芳基化的噻唑能夠選擇性的以適中的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為C4異構(gòu)體（302）或C3-異噻唑衍生物（303）。抗糖尿病藥物偶氮酰胺（311）和抗炎藥物芬克洛齊酸（321）含有噻唑環(huán)結(jié)構(gòu)，光化學(xué)方法能夠?qū)⑵滢D(zhuǎn)化為特定的異構(gòu)體（312、322）。Venglustat（331）是一種研究藥物，目前被評估用于治療溶酶體功能障礙，這種光化學(xué)反應(yīng)能夠選擇性的將其轉(zhuǎn)化為C3-芳基-C5-烷基-異噻唑（332）。腫瘤抑制基因341（VHL ligand 1）是強(qiáng)大的泛素連接酶配體，結(jié)構(gòu)具有C4-甲基-C5-芳基，通過光化學(xué)結(jié)構(gòu)異構(gòu)能夠以良好的收率生成C3-C4異噻唑342。Febuxostat（351）和fentiazac（361）是含有三個取代基的噻唑化合物，能夠用于治療痛風(fēng)和炎癥，通過光化學(xué)結(jié)構(gòu)異構(gòu)能夠生成352或353，362。Aztreonam（371）和abafungin（381）是抗生素和抗真菌藥物，371在六氟異丙醇中能夠?qū)㈦抗倌軋F(tuán)從C4轉(zhuǎn)移到C2生成372，381能夠轉(zhuǎn)化為異噻唑結(jié)構(gòu)（382）。抗精神病藥lurasidone（391）能夠以高產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為苯并噻唑結(jié)構(gòu)的392。 Roure, B., Alonso, M., Lonardi, G. et al. Photochemical permutation of thiazoles, isothiazoles and other azoles. Nature (2024).DOI: 10.1038/s41586-024-08342-8https://www.nature.com/articles/s41586-024-08342-8
